Bariera naskórkowa i zmiany z nią związane odkrywają istotną rolę w rozwoju wielu dermatoz – począwszy od atopii przez zmiany zapalne po nawracające przebarwienia. Kosmetolożko, dzisiaj wraz z Anną Parzychowską-Parol zapraszamy Ciebie na drugą część artykułu, dotyczącego lipidów naskórkowych. Część pierwszą znajdziesz tutaj.

W pierwszej części omówiliśmy lipidy naskórkowe, szczególną uwagę poświęcając lipidom warstwy rogowej naskórka. W tej części przyjrzymy się między innymi SSL-om, czyli lipidom na powierzchni skóry (Skin Surface Lipids) – łojowi oraz innym składnikom współtworzącym razem z lipidami łoju i warstwy rogowej nasz płaszcz hydrolipidowy, oraz omówimy jego funkcje, te bardziej i mniej znane. Ostatnia część serii będzie poświęcone praktyce kosmetologa, czyli zabiegom i kosmetykom do pielęgnacji domowej wspomagającym regenerację bariery naskórkowej. Znajomość lipidów naskórkowych jest istotna w przypadku terapii i pielęgnacji każdego typu cery, ponieważ zarówno niedobór, nadmiar jak i nieprawidłowy skład lipidów naskórka powodować będzie problemy ze skórą.

Gruczoły łojowe i produkcja łoju – ich funkcje są bardziej złożone, niż sądziliśmy

Gruczoły łojowe związane są z mieszkami włosowymi. Ich ilość pozostaje podobna przez całe życie, a aktywność sterowana jest m.in. hormonalnie. Najwięcej SG znajduje się na twarzy i owłosionej skórze, ale nie tylko. Na powiekach występują Gruczoły Meiboma. Gruczoł łojowy zazwyczaj połączony jest z mieszkiem włosowym, ale nie wszędzie (nie w obrębie błon śluzowych). Ma budowę zrazikową. Może być to jeden lub kilka zrazików. Warto zapoznać się z pojęciem sebocytu, czyli komórki wydzielniczej gruczołu łojowego. Cytologicznie, sebocyt jest zmodyfikowanym keratynocytem. Komórki gruczołu łojowego różnicują się z komórek macierzystych w stronę środka zraziku. Część komórek potomnych syntetyzuje lipidy. Dojrzewając, powiększają się względem komórki wyjściowej 100-150 razy. Gruczoły łojowe są gruczołami holokrynowymi, co oznacza, że dojrzały sebocyt ulega apoptozie, uwalniając swoją wydzielinę, czyli łój. W „wyciskaniu” łoju na powierzchnię skóry pomagają mięśnie przywłośne. Cały ten proces trwa około tygodnia. Ta informacja jest dla nas szczególnie cenna i warunkuje długość przerwy pomiędzy zabiegami. Kanalik gruczołu wyścielony jest nabłonkiem wielowarstwowym płaskim. Nadmierna keratynizacja ujścia gruczołu jest jedną z przyczyn powstawania zaskórników.

Różnica między łojem a sebum jest niejasna i w niektórych źródłach pojęcia te stosowane są zamiennie, podczas gdy inni badacze tłumaczą, iż sebum jest łojem, który wypłynął na powierzchnię skóry, mieszając się z resztkami NMF-u i lipidów naskórkowych oraz potem. 

Funkcje łoju:

• Ochrona skóry przed stresem oksydacyjnym, dzięki transportowi na powierzchnię skóry witaminy E
• Działanie antybakteryjne dzięki IgG
• Ekspresja peptydów antybakteryjnych i cytokin prozapalnych
• Regulacja neuropeptydów
• Ochrona keratynocytów przed promieniowaniem UVB
• Utrzymywanie integralności bariery skórnej
• Regulacja sterydogenezy i miejscowej syntezy androgenów.

Jak widzimy, gruczoły łojowe pełnią szereg różnorodnych funkcji, z których zapobieganie TEWL to najbardziej poznana i najlepiej rozumiana. Większość pacjentów kojarzy łój jedynie negatywnie, przez wzgląd na nieestetyczny efekt jego nadmiernej sekrecji. Jednakże deficyty sekrecji łoju są obarczone tak samo negatywnymi konsekwencjami, które możemy łatwo wydedukować z powyżej wymienionych funkcji.

Wydzielanie łoju stymulowane jest hormonalnie, ale zależne jest od wielu czynników takich jak: wiek, płeć, a także stężenie witaminy D3. Co ciekawe, u osób z trądzikiem gruczoły łojowe są bardziej unerwione (podwyższony poziom NGF, czyli czynnik wzrostu nerwów).

Musimy również wiedzieć, że gruczoły łojowe są bogate w receptory:

• Steroidowe (receptory androgenów i progesteronu)
• Tarczycowe (m.in. receptory estrogenów alfa i beta
• Receptory RAR-alfa, -gamma, receptory RXR-alfa, -beta i -gamma)
• Receptory melanokortyny 1 i 5
• Receptory opiatów
• Receptory karabinoidowe 1 i 2 
• Receptory histaminowe typu 1
• Receptory dla endotelialnego czynnika wzrostu.
• Receptor dla czynnika wzrostu fibroblastów typu 2
• Receptor dla epidermalnego czynnika wzrostu, CD14, TLR2, TLR 4, TLR6.

Ta wiedza może naprowadzić nas na odpowiedni trop, kiedy mamy do czynienia z nieprawidłowym wydzielaniem łoju. Tak często stosowane przez nas różne formy retinolu działają właśnie dlatego, że potrafią po pierwsze dotrzeć do gruczołu, a tam połączyć się z receptorem RAR lub RXR. 

ZNAJOMOŚĆ LIPIDÓW A EFEKTYWNOŚĆ TERAPII KOSMETOLOGICZNEJ

Regulowanie wydzielania sebum to istotny aspekt pracy kosmetologa. Zazwyczaj działamy sebostatycznie, ale przy niedoborze lipidów, przy uszkodzonej barierze naskórkowej musimy działać odwrotnie i uzupełniać brakujące lipidy. Znajomość specyfiki lipidów w różnych warstwach i na powierzchni naskórka pomaga nam działać świadomie. 

Znaczenie ma skład lipidów tworzących sebum. Jeszcze do niedawna uważano, że zwiększone wydzielanie łoju to jeden z czynników wywołujących zmiany zapalne w trądziku. Teraz wiemy, że chodzi nie tyle o ilość ile o skład łoju. Na skórze pacjentów z trądzikiem występuje zmniejszone stężenie kwasu linolowego, który zapobiega tworzeniu się zaskórników. Ten składnik łoju warunkuje prawidłowy rozwój i przyleganie korneocytów w przewodach gruczołów łojowych. Przy zwiększonym stężeniu skwalenu z kolei, jego oksydacja prowadzi do pobudzenia keratynocytów do produkcji cytokin prozapalnych. 

CO KRYJE SIĘ POD POJĘCIEM SEBUM?

Na powierzchni naskórka znajdują się lipidy różnego pochodzenia: lipidy naskórkowe i łój, czyli wydzielina gruczołów łojowych. Mieszają się ze składnikami o charakterze hydrofilowym takimi jak pot i resztki NMF-u, tworząc emulsję typu W/O, w której emulgatorem są sterole. 

Tak, jak ceramidy miały największy udział w lipidach warstwy rogowej, w sebum najliczniej występują glicerydy, będące estrami glicerolu i wyższych kwasów tłuszczowych i same należące do NNKT. Warto im poświęcić chwilę, ponieważ funkcjonują także jako jeden z najpopularniejszych składników wielu kremów np. Caprylic/Capric Triglyceride czyli trójglicerydy pozyskiwane z oleju kokosowego.

GLICERYDY

Glicerydy (di- i trój glicerydy) to zwyczajowa nazwa acylogliceroli. Diglicerydy pełnią ważną rolę w sygnalizacji międzykomórkowej. Trójglicerydy natomiast, najliczniejsze glicerydy występujące w sebum. Są rozkładane do glicerolu i kwasów tłuszczowych m.in. przez bakterię Cutibacterium, dlatego u osób z trądzikiem często można zaobserwować obniżoną ilość TG. Ciekawą, niedawno poznaną funkcją Trójglicerydów jest ich zdolność do „wyciągania” lipidów ze stratum corneum, „zakotwiczając się” na ich powierzchni.

 SKWALEN

Jego rola została po raz pierwszy opisana dopiero w 1966 roku, chociaż jako substancja chemiczna znany jest już od początku dwudziestego wieku. Należy do lipidów, chemicznie rzecz ujmując jest to węglowodór wielonienasycony, triterpen. Łatwo go pomylić z jego pochodną – skwalanem – popularnym składnikiem kosmetyków. Skwalen jest kluczowym substratem w syntezie cholesterolu, zatem odgrywa rolę w biosyntezie hormonów steroidowych. 

Swoją budową przypomina takie substancje jak: beta karoten, koenzym Q10, czy witamin E, K i D i poSiada właściwości antyoksydacyjne. Mimo to sam może ulec oksydacji. Obecność na skórze utlenionego skwalenu może służyć jako marker zanieczyszczeń środowiska, ekspozycji skóry na metale ciężkie i inne toksyczne związki zawarte m.in. w smogu i dymie papierosowym.

Skwalen jako składnik sebum jest dla nas – kosmetologów bardzo istotny, ponieważ sądzi się, że jego nadmiar zmniejsza płynność łoju, przez co może mieć on trudności z wydostaniem się z gruczołu łojowego, co skutkuje powstaniem zaskórników. Rzuca nam też to nieco światła na korzyści ze stosowania miejscowych antyoksydantów oraz kremów z filtrem UV – mają one wpływ także na skład sebum i funkcjonalność naszej bariery hydrolipidowej. Skwalen jest produkowany przez gruczoły łojowe i podobnie jak estry wosków nie występuje wśród lipidów s.c.

WOLNE KWASY TŁUSZCZOWE

Wolne kwasy tłuszczowe na powierzchni naskórka mają różne pochodzenie: albo zostały wytworzone przez gruczoły łojowe, albo są produktem hydrolizy trójglicerydów przez enzymy bakteryjne. 

Im bardziej poznajemy lipidy, tym bardziej jesteśmy pod ich wrażeniem. Kwasy tłuszczowe i ich proporcje są kluczowe dla zdrowia naszej skóry. Odpowiadają m.in. za utrzymanie kwaśnego pH na powierzchni skóry, a co za za homeostazę na tym poziomie skóry i środowisko ważne dla prawidłowej mikrobioty. Kwasy tłuszczowe są również konwertowane przez lipooksygenazy do bioaktywnych mediatorów m.in. eikozanoidów, przez co odgrywają ważną funkcję w przebiegu skórnych reakcji zapalnych.

Wśród kwasów tłuszczowych znajdziemy też kwas sapienowy, który występuje w przyrodzie wyłącznie w ludzkim łoju (stąd nazwa). Przypisuje się mu funkcję przeciwbakteryjną. Stanowi najliczniej występujący kwas tłuszczowy naszego sebum.

Ważnym kwasem tłuszczowym dla naszej skóry jest również kwas linolowy, gdyż jego prawidłowy poziom warunkuje odpowiednią konsystencję łoju. Przy niedoborze kwasu linolowego (a wzroście oleinowego, którym organizm stara się zastąpić brakujący kwas) łój staje się twardszy, mniej płynny, co może mieć w konsekwencji działanie komedogenne. Kwas linolowy posiada także działanie fotochronne, ponieważ potrafi absorbować promieniowanie UV. Ponadto odkryto, iż proces oksydacji kwasu linolowego w gruczole łojowym wpływa na syntezę wosków oraz kwasu sapienowego. 

Kwas linolowy i gamma-linolenowy należą do egzogennych NNKT i jeśli nie zapewnimy odpowiedniej ich podaży w diecie/suplementacji, nasza skóra na tym ucierpi. Wiele badań udowodniło, że w grupie osób chorujących na trądzik występuje mniejsze stężenie kwasów tłuszczowych w porównaniu do grupy osób o zdrowej skórze. W grupie z obniżoną zawartością FFA zauważono jednocześnie podwyższone ilości estrów wosku i cholesterolu jak również trój glicerydów.

Ostatnie lata przyniosły wiele nowych badań i artykułów opisujących związek między dietą a kompozycją kwasów tłuszczowych łoju. Badaczy zastanowił fakt, iż w niektórych społeczeństwach, żyjących na niezurbanizowanych obszarach i opierających się na prostej, nieprzetworzonej diecie w której praktycznie nie spożywa się nasyconych kwasów tłuszczowych, tłuszczy trans, węglowodanów o wysokim indeksie glikemicznym, cukru i krowiego nabiału, nie występuje w ogóle problem trądziku. Dlatego tak ważne jest dla kosmetologa interdyscyplinarne spojrzenie na problemy skóry i dostrzeganie niuansów i zależności między stanem skóry a funkcjonowaniem wszystkich innych układów naszego ciała.

Kwasy tłuszczowe zawarte w łoju powinny być przez nas postrzegane jako część większej sieci metabolicznej, którą każdego poznajemy i rozumiem coraz lepiej, dzięki czemu potrafimy coraz skuteczniej kontrolować reakcje zapalne i poprawiać stan skóry w jej różnych patologiach.

STEROLE I ICH POCHODNE

Jak wspomnieliśmy na początku cholesterol pełni funkcję emulgatora w emulsji, jaką jest płaszcz hydrolipidowy. Sam cholesterol powstaje na drodze przemian skwalenu, a on z kolei jest później używany jako substrat do produkcji hormonów steroidowych takich jak witamina D oraz niektórych zarówno androgenowych jak i estrogenowych hormonów płciowych. Skórna steroidogeneza jest jednym z najważniejszych determinantów prawidłowo funkcjonującej skóry, a jej zaburzenia odgrywają ogromną rolę w etiologii wielu chorób zapalnych takich jak trądzik pospolity, trądzik różowaty czy AZS. W antagonistach receptorów tych hormonów w skórze pokładana jest duża nadzieja w kontekście terapii trądziku czy łysienia typu androgenowego. Trwają testy kliniczne nowego leku o nazwie Clascoterone.

ESTRY WOSKÓW

Woski i ich estry produkowane są tylko przez gruczoły łojowe. Nie potrafią tego żadne inne komórki naszego ciała. Wciąż jeszcze poznajemy szlaki syntezy tych związków i enzymy za nie odpowiedzialne. Wiadomo natomiast, że biosynteza wosków zachodzi w korelacji do różnicowania się sebocytów. Woski na skórze pełnią podobną funkcję jak wosk na skórze owoców, czyli po prostu tworzą ochronną, wodoodporną warstewkę, przeciwdziałającą TEWL.  Woski są bardziej odporne na utlenianie, hydrolizę niż skwalen czy triglicerydy. Są też bardziej wytrzymałe na wysoką temperaturę. Ciekawostką jest tzw. „efekt lotosu”, który zachodzi w przypadku wosków. Jest to potoczna nazwa zjawiska samoczyszczenia się powierzchni, które pierwszy raz zaobserwowano właśnie na lotosie. Wosk odpycha nie tylko wodę, ale też to, co zabiera ze sobą „ześlizgując” się po powierzchni nim pokrytej. 

Mikrobiom skóry a dysfunkcje bariery skórnej

Mikrobiom skóry to kolejny nie w pełni odkryty wszechświat. Każdego roku wiemy o nim coraz więcej. Trwają nawet badania nad jego modyfikacją, w celu leczenia różnych chorób skóry, zarówno od zewnątrz poprzez kosmetyki z pre- i probiotykami jak i od wewnątrz. Kiedy ulega zaburzeniom, zaburzony może zostać również nasz płaszcz hydrolipidowy np. w przebiegu trądziku różowatego, czy łojotokowego zapalenia skóry. Lipofilne grzyby z rodzaju Pityrosporum Ovale nie posiadają umiejętności syntetyzowania własnych kwasów tłuszczowych, dlatego wydzielają pozakomórkowo enzymy hydrolityczne (lipazy i fosfolipazy), ingerując w ten sposób w skład naszych SSL. 

Już nawet sam sposób, w jaki przychodzimy na ten świat w pewnym stopniu naznacza naszą późniejszą barierę. Inny skład mikrobioty skórnej obserwujemy u osób urodzonych siłami natury, inny u osób, które przyszły na świat przez cesarskie cięcie. Później mikrobiom skóry dojrzewa, staje dużo bardziej heterogeniczny, różni się osobniczo, uwarunkowany różnymi czynnikami. Różny skład mikrobiomu obserwujemy na obszarach o dużej liczbie gruczołów łojowych jak na skórze twarzy, na obszarach „mokrych” o dużej ilości gruczołów potowych i na obszarach suchych takich jak np. przedramiona. Możemy spokojnie uznać, że istnieje istotna zależność między mikroorganizmami żyjącymi na naszej skórze a lipidami naskórka i lipidami z powierzchni skóry. Przez fakt, iż tak wiele czynników reguluje naszą skórną mikrobiotę, jest ona bardzo indywidualna, niepowtarzalna niczym odcisk palca.

Starzenie się bariery skórnej

Bariera skórna nie jest odporna na procesy starzenia, zarówno wewnątrz- jak i zewnątrzpochodnego. Na powyższej schemacie widzimy, jak zmieniają się składowe naszej bariery z biegiem czasu. Widzimy zmniejszenie ilości ciał lamelarnych, z czym wiąże się zmniejszona produkcja lipidów naskórkowych, co z kolei oznacza słabszą ilość cementu komórkowego, rosnący TEWL  i większą przepuszczalność dla ksenobiotyków. Spada również produkcja łoju w gruczołach łojowych. Nie tylko lipidy cierpią jakościowo i ilościowo w tym procesie. Spada także produkcja filagryny, co pociąga za sobą poważne konsekwencje w postaci mniejszej ilości produktów jej rozpadu, czyli NMFu. Na wykresie widzimy też spadek ekspresji białka błonowego AQP3, czyli akwaporyny 3, która umożliwia międzykomórkowy transport glicerolu i wody, a także bierze udział w syntezie lipidów. 

Antybakteryjna funkcja płaszcza hydrolipidowego

Płaszcz hydrolipidowy to nasza pierwsza tarcza w starciu ze środowiskiem zewnętrznym. Wolne zasady sfingoidowe, które są produktem enzymatycznej hydrolizy naskórkowych ceramidów, wykazują szerokie działanie przeciwko patogennym mikrobom. Także jeden ze składników sebum – kwas sapienowy (sapienic acid) należący do kwasów tłuszczowych również wykazuje podobne działanie. Już samo kwaśne pH tworzy niesprzyjające warunki do namnażania się chorobotwórczych patogenów. W temacie tarczy przeciwko mikrobom nie zapominajmy o AMPs, czyli Antimicrobial Peptides m.in. beta-defensyna i katelicydyna, czy znana nam dobrze laktoferyna.

Podsumowanie

Teraz już rozumiemy, że lipidy wchodzące w skład płaszcza hydrolipidowego skóry pełnią szereg niezwykle istotnych funkcji, nie do końca jeszcze poznanych. Odpowiadają za:

• Ochronę przed działaniem wolnych rodników, w tym ochronę przed UV
• Ochronę przed patogenami
• Zmniejszenie TEWL
• Komunikację między środowiskiem zewnętrznym a skórą oraz między poszczególnymi komórkami skóry
• Mikrobiotę skórną.

Kompozycja lipidów na naszej skórze zależna jest od wielu czynników zarówno zewnętrznych jak i wewnętrznych. Zmienia się znacząco podczas dojrzewania płciowego. SSL u dzieci przed okresem pokwitania to głównie cholesterol i jego estry, syntetyzowane w naskórku i nie pochodzące z gruczołów łojowych. Dopiero stymulacja gruczołów przez androgeny modyfikuje skład lipidów na powierzchni naszej skóry według „dorosłego” wzoru.

Mówiąc najogólniej, temat organizacji lipidów jest bardzo skomplikowany. Na tyle skomplikowany i ciekawy, że powstała oddzielna poświęcona mu dziedzina – lipidomika, która zajmuje się „określeniem i charakterystyką funkcji strukturalnych, sygnałowych oraz metabolicznych związków lipidowych zarówno w stanie fizjologicznym jak i patologicznym. Lipidomika posiada szeroką gamę różnych narzędzi badawczych, w tym nowoczesne sprzężone techniki analityczne takie jak: chromatografia gazowa sprzężona ze spektrometrią mas (GC-MS) czy chromatografia cieczowa sprzężona ze spektrometrią mas (LC-MS)”. Dzięki tej wiedzy możemy docenić nasz niezwykły, dynamiczny lipidowy ekosystem, możemy nauczyć się go modyfikować i o niego dbać.

Bibliografia:

1. Camera E, Ludovici M, Tortorella S, et al. Use of lipidomics to investigate sebum dysfunction in juvenile acne. J Lipid Res. 2016;57(6):1051-1058.
2. Choi EH, Man MQ, Wang F, et al. Is endogenous glycerol a determinant of stratum corneum hydration in humans?. J Invest Dermatol. 2005;125(2):288‐293. 
3. Drake DR, Brogden KA, Dawson DV, Wertz PW. Thematic review series: skin lipids. Antimicrobial lipids at the skin surface. J Lipid Res. 2008;49(1):4‐11. 
4. Eudier F, Hucher N, Picard C, Savary G, Grisel M. Squalene Oxidation Induced by Urban Pollutants: Impact on Skin Surface Physico-Chemistry. Chem Res Toxicol. 2019;32(2):285-293. 
5. Jiang B, Cui L, Zi Y, Jia Y, He C. Skin surface lipid differences in sensitive skin caused by psychological stress and distinguished by support vector machine. J Cosmet Dermatol. 2018;00:1–7.
6. Kiezel-Tsugunova M, Kendall AC, Nicolaou A. Fatty acids and related lipid mediators in the regulation of cutaneous inflammation. Biochem Soc Trans. 2018;46(1):119-129.
7. Kim SK, Karadeniz F. Biological importance and applications of squalene and squalane. Adv Food Nutr Res. 2012;65:223-233. doi:10.1016/B978-0-12-416003-3.00014-7
8. Nikolakis G, Stratakis CA, Kanaki T, Slominski A, Zouboulis CC. Skin steroidogenesis in health and disease. Rev Endocr Metab Disord. 2016;17(3):247-258. doi:10.1007/s11154-016-9390-z
9. Pappas A. Epidermal surface lipids. Dermatoendocrinol. 2009;1(2):72-76. doi:10.4161/derm.1.2.7811
10. Pappas A, Johnsen S, Liu JC, Eisinger M. Sebum analysis of individuals with and without acne. Dermatoendocrinol. 2009;1(3):157-161. 
11. Schauber J, Gallo RL. Antimicrobial peptides and the skin immune defense system. J Allergy Clin Immunol. 2008;122(2):261-266. 
12. Thiele JJ, Weber SU, Packer L. Sebaceous gland secretion is a major physiologic route of vitamin E delivery to skin. J Invest Dermatol. 1999;113(6):1006-1010. 
13. Thiele JJ, Traber MG, Packer L. Depletion of human stratum corneum vitamin E: an early and sensitive in vivo marker of UV induced photo-oxidation. J Invest Dermatol. 1998;110(5):756-761.
14. Wertz PW. Lipids and the Permeability and Antimicrobial Barriers of the Skin. J Lipids. 2018;2018:5954034. Published 2018 Sep 2.
15. Zouboulis CC. Acne and sebaceous gland function. Clin Dermatol. 2004;22(5):360-366.